隨著《中華人民共和國(guó)藥典（2005年版）》的實(shí)施，我國(guó)對(duì)無(wú)菌制劑的要求進(jìn)一步提高，其中注射劑“無(wú)菌檢查”時(shí)間提高為14天，增加“不溶性微粒”檢查項(xiàng)目。為此，部分企業(yè)也對(duì)車(chē)間、設(shè)備及設(shè)施進(jìn)行改造，但大部分新建或改建車(chē)間的空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證忽略了高效過(guò)濾器檢漏。就此問(wèn)題，淺談一下個(gè)人看法。

一、基礎(chǔ)概念

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附錄中“藥品生產(chǎn)空氣潔凈度級(jí)別”分為四個(gè)等級(jí)，不同級(jí)別對(duì)粒子數(shù)和微生物數(shù)均做相應(yīng)規(guī)定，其中粒子數(shù)按0.5μm以上和5μm以上二檔分別要求的。藥品生產(chǎn)企業(yè)主要通過(guò)空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)行凈化處理，空氣凈化系統(tǒng)一般通過(guò)安裝的初、中、高效過(guò)濾器除去微粒——懸浮粒子及其附著的微生物。過(guò)濾器原理說(shuō)簡(jiǎn)單點(diǎn)就是通道效應(yīng)，通過(guò)一定限度通道阻擋部分微粒。一般初、中效過(guò)濾器過(guò)濾微粒粒徑分別為5μm、1μm以上，高效過(guò)濾器過(guò)濾微粒粒徑為0.5μm以上。

所以，高效過(guò)濾器質(zhì)量及安裝，決定空調(diào)系統(tǒng)凈化能力，直接影響潔凈區(qū)空氣凈化效果，尤其在潔凈度要求較高如萬(wàn)級(jí)、百級(jí)的區(qū)域。

二、現(xiàn)狀分析

大部分無(wú)菌制劑企業(yè)對(duì)新建或改建的潔凈車(chē)間，按規(guī)范附錄要求進(jìn)行了粒子數(shù)和微生物數(shù)檢測(cè)，其結(jié)果符合要求。其空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證也單用此標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)推斷系統(tǒng)的安裝、設(shè)計(jì)符合要求。這樣驗(yàn)證是否合適呢？

其實(shí)未必，這和目前檢測(cè)方法有很大關(guān)系?，F(xiàn)在一般采用粒子計(jì)數(shù)器掃描法，該方法大多為手工移動(dòng)采樣，波動(dòng)較大；檢測(cè)時(shí)間短，僅為3~5分鐘；較容易產(chǎn)生誤差、偏差甚至漏檢，與操作者水平、經(jīng)驗(yàn)等息息相關(guān)。更何況在空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證時(shí)，無(wú)相應(yīng)濃度塵源的情況下，也采用該方法計(jì)算潔凈房間符合要求，繼而推算整個(gè)區(qū)域符合要求，得出潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和安裝是符合要求，這樣的驗(yàn)證實(shí)際上從邏輯上是不足的。

舉例，杭州XXX制藥廠新建的凍干粉針車(chē)間，在凈化檢測(cè)合格后，模擬生產(chǎn)發(fā)現(xiàn)不溶性微粒超標(biāo)。進(jìn)行高效過(guò)濾器檢漏后發(fā)現(xiàn)：其注射萬(wàn)級(jí)、百級(jí)區(qū)內(nèi)的58個(gè)高效過(guò)濾器，26個(gè)不合格，補(bǔ)漏25個(gè)，更換1個(gè)。

在實(shí)際生產(chǎn)中，往往會(huì)遇到比檢測(cè)時(shí)更復(fù)雜、更惡劣情況：1、檢測(cè)時(shí)為靜態(tài)的，生產(chǎn)時(shí)動(dòng)態(tài)的。二者之間產(chǎn)生的微粒不是同數(shù)量級(jí)的，對(duì)過(guò)濾器能力要求也是不一樣的。2、檢測(cè)時(shí)高效過(guò)濾器為新安裝的，基本上破、漏在相對(duì)較理想范圍內(nèi)；生產(chǎn)一定階段后，因各種原因局部可能產(chǎn)生一定程度破、漏、堵現(xiàn)象。3、檢測(cè)尤其首次檢測(cè)時(shí)，一般選擇背景環(huán)境相對(duì)理想，空氣凈化機(jī)組又提前開(kāi)機(jī)1~2小時(shí)；生產(chǎn)時(shí)就可能遭遇不同惡劣天氣，最多提前30分鐘開(kāi)機(jī)。不難看出驗(yàn)證及監(jiān)測(cè)時(shí)得到數(shù)據(jù)比平時(shí)實(shí)際生產(chǎn)，更加理想化，更加符合要求。所以也不難理解有些藥廠在生產(chǎn)5年后，高效過(guò)濾器更換率高達(dá)百分百。

所以，針對(duì)無(wú)菌制劑產(chǎn)品特點(diǎn)和要求，國(guó)際上提出百級(jí)下百級(jí)保護(hù)，國(guó)內(nèi)推行無(wú)菌萬(wàn)級(jí)與非無(wú)菌萬(wàn)級(jí)保障。二者目的均是保證產(chǎn)品無(wú)菌和不溶微粒的可控性，但前提是可靠的硬件保證——符合要求的空氣凈化系統(tǒng)是其中之一。因此，無(wú)菌制劑空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證應(yīng)比其它劑型更完善、更合理，不能還只停留在粒子數(shù)和微生物數(shù)檢測(cè)合格上。

三、檢漏方法

美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209A及209B中明確指出：若層流裝置過(guò)濾器的泄漏試驗(yàn)和空氣流速測(cè)試均符合規(guī)定，則通常可以認(rèn)為該裝置空氣潔凈度是符合要求的。其實(shí)，過(guò)濾器過(guò)濾原理決定了高效過(guò)濾器檢漏與空氣潔凈度檢測(cè)之間的因果關(guān)系：高效過(guò)濾器檢漏合格了，粒子數(shù)+微生物符合要求；氣流速度、均勻度、總量也符合要求的，換氣能力符合要求；二者相加潔凈級(jí)別肯定符合要求，甚至理論上可以不做空氣潔凈度檢測(cè)了。但反之，不能逆推。因此，從本質(zhì)上，在無(wú)菌制劑的空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證中進(jìn)行高效過(guò)濾器檢漏，其意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于空氣潔凈度檢測(cè)。

這樣就提出了一個(gè)問(wèn)題：如何檢查高效過(guò)濾器及安裝處是否泄漏？漏在何處？泄漏量是否影響產(chǎn)品質(zhì)量？

國(guó)際上，對(duì)高效過(guò)濾器檢漏測(cè)試方法早已標(biāo)準(zhǔn)化。常見(jiàn)方法中一般采用氣溶膠做為塵源，常用的有鄰苯二甲酸二辛酯（DOP）、聚αˉ烯烴（PAO）等，可以針對(duì)層流工作臺(tái)、自凈器以及注射隧道、灌裝線設(shè)備上不同情況的高效過(guò)濾器。因?yàn)镈OP具有致突變性，現(xiàn)在采用PAO較多，現(xiàn)就高效過(guò)濾器PAO法檢漏的應(yīng)用做簡(jiǎn)單介紹。

PAO法檢漏原理在被檢測(cè)高效過(guò)濾器上風(fēng)處發(fā)生一定濃度的PAO氣溶膠，在高效過(guò)濾器下風(fēng)用光度計(jì)進(jìn)行采樣。采集到的空氣樣品通過(guò)光度計(jì)的擴(kuò)散室，由粒子擴(kuò)散引起燈光強(qiáng)度的差異，通過(guò)光度計(jì)測(cè)定便可得氣溶膠的相對(duì)濃度。換算后即得高效過(guò)濾器的穿透率，所以PAO試驗(yàn)實(shí)際測(cè)得的是而高效過(guò)濾器穿透率，而該穿透率與效率存在一定的對(duì)應(yīng)關(guān)系：

K=（1－α）×100%

K ：高效過(guò)濾器穿透率 α：高效過(guò)濾器效率

PAO法檢漏目的及重點(diǎn) 該試驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)高效過(guò)濾器泄漏量，找出目測(cè)無(wú)法發(fā)現(xiàn)的小孔或狹縫（大多≤50μm），以便采取補(bǔ)救措施。一般在預(yù)先確定高效過(guò)濾器本身及其安裝無(wú)明顯的滲漏后，現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)重點(diǎn)測(cè)試以下幾處：1、過(guò)濾器的濾材；2、過(guò)濾器的濾材與框架內(nèi)部的連接；3、過(guò)濾器框架的密封墊和過(guò)濾器組支撐框架之間；4、支撐框架和墻壁或頂棚之間。

PAO法檢漏標(biāo)準(zhǔn)及處理當(dāng)光度計(jì)上的讀數(shù)（穿透率）超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)就視為過(guò)濾器不合格，應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)漏或更換。目前允許對(duì)高效過(guò)濾器濾料的泄漏處修補(bǔ)，但單個(gè)泄漏處的面積不能大于總面積的1%，全部泄漏處的面積不能大于總面積的5%，否則必須更換。

綜上所述，我們無(wú)菌制劑尤其無(wú)菌原料藥，不論是為了順利進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)，還是適應(yīng)中國(guó)05版藥典對(duì)無(wú)菌制劑質(zhì)量要求，其生產(chǎn)車(chē)間空氣凈化系統(tǒng)的驗(yàn)證都應(yīng)重視高效過(guò)濾器檢漏。當(dāng)然，結(jié)合國(guó)內(nèi)實(shí)際情況，要求每家企業(yè)配備昂貴PAO檢漏設(shè)備，及自身熟練掌握PAO檢漏技術(shù)也是不現(xiàn)實(shí)的，可以選擇有資質(zhì)可信的單位組織實(shí)施。

(杭州市食藥監(jiān)局安全監(jiān)管注冊(cè)處陳魁王清舟)

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